赌博游戏破解器下载 《自然》子刊:二甲双胍减肥的分子机制终于找到了!科学家发现,二甲双胍可以促进肝细胞分泌“厌食激素”,

作者 匿名 发布时间 2020-01-11 14:24:28

赌博游戏破解器下载 《自然》子刊:二甲双胍减肥的分子机制终于找到了!科学家发现,二甲双胍可以促进肝细胞分泌“厌食激素”,

赌博游戏破解器下载,二甲双胍能减肥,早就不是什么秘密了。

但是,你知道二甲双胍为什么能减肥吗?

服用过二甲双胍的读者可能会说,“吃完二甲双胍,好像不太想吃饭了。”

确实如此,之前已经有一些研究观察到,二甲双胍似乎会影响服用者的食欲[1]。

但是,二甲双胍究竟是如何让我们不想吃饭,进而达到减重目的的。目前还鲜为人知。

今天,来自加拿大的世界著名学府——麦克马斯特大学——的研究团队,在《自然·代谢》上发表重要研究论文[2],终于揭开了二甲双胍减重的神秘面纱。

原来,二甲双胍的减肥效果并不是降糖带来的意外“副作用”,而是二甲双胍直接起了作用。研究人员发现,二甲双胍会诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长分化因子15(gdf15),导致血液中gdf15水平升高,进而调节大脑特定区域,抑制摄入高脂饮食的欲望

本研究的通讯作者是gregory r. steinberg教授,emily a. day和rebecca j. ford是并列第一作者。

左到右:hertzel gerstein,emily day,gregory steinberg(图源:mcmaster university)

同期发表的评论性文章给予这个研究高度的评价,两位德国科学家认为,这个研究将潜在的减肥药二甲双胍与gdf15这个神奇的蛋白联系在一起,在食欲和体重的调控方面迈出了重要的一步[3]。

要知道,之前已经有大量的基础研究表明,gdf15的高表达与长寿和心血管疾病风险降低有关[4]。这会不会是二甲双胍在基础研究中表现出类似效果[5]的原因呢?

评论文章配的机制图

二甲双胍是使用最广泛的药物之一。而且这个药物非常神奇,除了降糖之外,非常多的基础研究发现,它还有潜在的减肥、抗癌、抗衰老、预防心血管疾病、治疗脱发等功效。有些甚至从流行病学分析中看到实实在在的效果

以上那些神奇的功效,我就不再展开讲了,感兴趣的朋友,一会儿翻到文末,扫描二维码,就可以在我们精心打磨的《医学趋势50讲》里面看到。

好了,咱们言归正传

在上面提到的所有“意外”功效里面,最有潜力的是减肥。有太多的临床研究观察到了二甲双胍的减肥效果[6-8]。而且奇怪的是,一些研究表明,二甲双胍的减肥效果,不是通过增加能量的消耗实现的[9],而是抑制了食欲[10]。

那二甲双胍究竟是如何抑制食欲的呢?目前还无人知晓。

该图片由republica在pixabay上发布

以上就是steinberg教授团队发起本研究的大背景。

那,如果想要搞清楚二甲双胍抑制食欲的机制的话,从哪里下手比较好呢?

day和ford两位一作,在导师的指导下选择从肝脏开始。这里面有两个原因,第一个是,把二甲双胍吃进肚子里之后,全身各处,就数肝脏和肠道的浓度最高了[11];第二个是,由于最近几年关于肝因子调节代谢的研究比较受关注[12]

总之,这个研究,它就围绕肝脏展开了。

论文首页

有了研究对象,第一步操作就很简单啊。给小鼠喂二甲双胍,然后把肝摘下来

,看看二甲双胍影响了哪些基因的表达。

有1403个基因的表达发生了变化。为了进一步缩小范围,以及能找到有临床价值的基因。他们又找来了一个人体研究队列[13],和小鼠的基因变化做个比照。

最后,他们盯上了有“厌食激素”之称的gdf15。它在小鼠的肝脏组织中,表达水平飙升了80%。人体血液研究也发现gdf15在接受二甲双胍治疗之后上升,而且血液中gdf15的增加与体重减轻有关。

好在最近也有一些研究发现了gdf15与后脑的一个受体结合,实现抑制食欲减轻体重的目的[14]。而且,就在前不久,有研究发现gdf15确实在肝脏里面高表达[15]。

gdf15的表达差异(a);人体队列的数据(b)

随后,day和ford在肝细胞系中确认了二甲双胍对gdf15表达的上调作用,证实肝细胞确实有合成并往细胞外分泌gdf15。而且,他们还确定,二甲双胍是通过增加激活转录因子4(atf4)和c/ebp同源蛋白(chop;也称为ddit3)的表达,促进gdf15的表达和分泌。

有了上面那些数据,二甲双胍减肥的分子通路基本算是摸清了,是时候在小鼠体内检验一下了。day和ford弄到了gdf15缺陷型小鼠,就是这些小鼠不会再表达gdf15了。

和gdf15基因还在的小鼠(野生型)相比,gdf15敲除小鼠在喝了二甲双胍水之后,血液中的gdf15确实没有上升,野生型小鼠的gdf15就升高了。不过,当给小鼠喂食普通饮食的时候,两种小鼠的食量却没有差异。这就尴尬了……

不过,当研究人员把普通饮食换成高脂饮食的时候,他们期待的现象终于出现了。二甲双胍能让gdf15基因还在的小鼠少吃高脂饮食,但是没有gdf15基因的小鼠,就不理二甲双胍那一套了,吃的停不下来

普通饮食(bcd)与高脂饮食(fgh)之间的差异

对于这个结果,研究人员认为,二甲双胍可以通过上调血液中gdf15的浓度,抑制小鼠对高脂饮食的食欲。而且gdf15与饮食之间可能有相互作用,需要进一步研究。

最终,day和ford还进一步评估了其他因素可能的影响。最终确定,二甲双胍的减肥作用确实是通过gdf15抑制食欲引起的。而且,二甲双胍对血液gdf15浓度的影响与剂量有关,其他的降糖药没有二甲双胍这样的作用机制。

该图片由erika tanith在pixabay上发布

据统计,目前围绕二甲双胍开展的临床研究超过1500个,许多是与癌症、心血管疾病,甚至是衰老相关。而我们前面也介绍过,血液中gdf15的水平与运动状态[16]、癌症、心血管疾病[12]、衰老有相关性。甚至它还是一个全因死亡率的预测指标[17]。

因此,gdf15在二甲双胍治疗过程中的作用值得更深入的研究。

总之,期待科学家们逐步揭开围绕在二甲双胍周围的谜团,释放潜藏在它身上的能量

编辑神叨叨

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参考资料:

[1].golay a. metformin and body weight[j]. international journal of obesity, 2008, 32(1): 61.

[2].emily a. day, rebecca j. ford, brennan k. smith, et al. metformin-induced increases in gdf15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss[j]. nature metabolism, 2019.

[3].maximilian kleinert & timo d. müller, et al. teaching an old dog new tricks: metformin induces body-weight loss via gdf15[j]. nature metabolism, 2019.

[4].johnen h, lin s, kuffner t, et al. tumor-induced anorexia and weight loss are mediated by the tgf-β superfamily cytokine mic-1[j]. nature medicine, 2007, 13(11): 1333.

[5].barzilai n, crandall j p, kritchevsky s b, et al. metformin as a tool to target aging[j]. cell metabolism, 2016, 23(6): 1060-1065.

[6].diabetes prevention program research group. long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the diabetes prevention program outcomes study[j]. diabetes care, 2012, 35(4): 731-737.

[7].lee a, morley j e. metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type ii non‐insulin‐dependent diabetes[j]. obesity research, 1998, 6(1): 47-53.

[8].wang q, zhang m, torres g, et al. metformin suppresses diabetes-accelerated atherosclerosis via the inhibition of drp1-mediated mitochondrial fission[j]. diabetes, 2017, 66(1): 193-205.

[9].stumvoll m, nurjhan n, perriello g, et al. metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus[j]. new england journal of medicine, 1995, 333(9): 550-554.

[10].kim h j, zhang x h, park e y, et al. metformin decreases meal size and number and increases c-fos expression in the nucleus tractus solitarius of obese mice[j]. physiology & behavior, 2013, 110: 213-220.

[11].madiraju a k, qiu y, perry r j, et al. metformin inhibits gluconeogenesis via a redox-dependent mechanism in vivo[j]. nature medicine, 2018, 24(9): 1384.

[12].steinberg g r. cellular energy sensing and metabolism—implications for treating diabetes: the 2017 outstanding scientific achievement award lecture[j]. diabetes, 2018, 67(2): 169-179.

[13].mcinnes n, smith a, otto r, et al. piloting a remission strategy in type 2 diabetes: results of a randomized controlled trial[j]. the journal of clinical endocrinology & metabolism, 2017, 102(5): 1596-1605.

[14].hsu j y, crawley s, chen m, et al. non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for gdf15[j]. nature, 2017, 550(7675): 255.

[15].patel s, alvarez-guaita a, melvin a, et al. gdf15 provides an endocrine signal of nutritional stress in mice and humans[j]. cell metabolism, 2019, 29(3): 707-718. e8.

[16].rena g, hardie d g, pearson e r. the mechanisms of action of metformin[j]. diabetologia, 2017, 60(9): 1577-1585.

[17].foretz m, guigas b, bertrand l, et al. metformin: from mechanisms of action to therapies[j]. cell metabolism, 2014, 20(6): 953-966.

本文作者 | biotalker

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